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Universidade do Minho
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Título: Innate regulation of antifungal immunity in chronic pulmonary aspergillosis
Autor: Oliveira, Cláudio Manuel Duarte
Resumo: O género Aspergillus pode causar um largo espectro de infeções com manifestações clínicas que variam desde a colonização até síndromes alérgicos, bem como formas invasivas de infeção. Apesar de representar uma infeção relevante a nível global, a aspergilose pulmonar crónica (APC) constitui uma infeção relativamente pouco estudada e sobre a qual não temos um conhecimento profundo dos mecanismos patogenéticos subjacentes. Neste sentido, estudos que conduzam à caraterização dos mecanismos imunológicos envolvidos na defesa antifúngica, particularmente no contexto da APC, são fundamentais para a identificação de novos alvos de diagnóstico e de terapia. Utilizando um modelo in vivo de infecção crónica de A. Fumigatus, nós demonstramos que a função dos neutrófilos é critica na eliminação fúngica e resolução infecciosa. Em particular, nós estabelecemos o HiF-1α como um factor necessário para o recrutamento de neutrófilos e sua sobrevivência durante infecções crónicas de A. fumigatus. A PTX3 exibiu um papel crítico na orquestração da resposta imune contra infecções crónicas não invasivas através da regulação de inflamação e função efetora dos neutrófilos. Regulando o recrutamento inflamatório de leucócitos via mecanismos dependentes de P-selectina e produção comprometida de espécies reativas de oxigénio, o PTX3 apresenta uma função imunoreguladora através dos neutrófilos contra infecões fúngicas crónicas.A potencial aplicação terapeutica de PTX3 recombinante na APC foi psoteriormente suportada pela reversão do fenótipo defeituoso observado no animais deficientes para Ptx3 no que toca à inflamção e carga fúngica. Por último, a contribuição de polimorfismo de nucleótidos simples (PNSs) em PTX3 para o risco de desenvolvimento de bronquiectasias e consequente infecções crónicas pulmonares foram avaliadas num grupo de doentes com bronquiectasias. As nossas evidências suportam o papel da PTX3 nos eventos patogénicos associados ao estabelicmento de bronquiectasisas, apesar de terem sido observadas associações relativamente às infecções crónicas pulmonares. Em síntese, os nossas dados demonstram um mecanimos importante na regulação imune inata durante infeções crónicas fúngicas e frisam os papéis do HIF-1α e PTX3 nas células imunes (exemplo, neutrófilos) enquanto potenciais estratégicas para prevenir e tratar APC. Adicionalmente, este trabalho realça o papel das variações genéticas no PTX3 na susceptibilidade para bronquiectasias e re-enforça a importância dos perfis genéticos na identificação de doentes de elevado risco apontando para uma gestão mais eficiente e personalizada de doenças pulmonares crónicas.; The genus Aspergillus can cause a wide spectrum of diseases with clinical manifestations that range from colonization to allergic syndromes, to more severe and invasive forms of infection. In particular, chronic pulmonary aspergillosis, a non-invasive form of aspergillosis, is considered an underrecognized disease entity due to the lack of an exact incidence worldwide. Therefore, an improved understanding of host defense mechanisms allowing the development of more effective treatment or control measures for CPA remains a pressing demand. By resorting to an in vivo model of chronic A. fumigatus infection, we demonstrated that neutrophil function is critical to fungal elimination and infection resolution. In particular, we establish HIF-1α as an essential player required for neutrophil recruitment and survival during chronic A. fumigatus infection. The PTX3 exhibited a critical role in orchestrating the immune response against chronic non invasive infection through regulation of inflammation and effector function of neutrophils. By regulating the inflammatory recruitment of leukocyte via P-selectin-dependent mechanism and impairing reactive oxygen species production, PTX3 drives an immunoregulatory function toward neutrophils against chronic fungal infection. The potential therapeutic application of recombinant PTX3 in CPA was further supported by the reversion of the defective phenotype observed in Ptx3-deficient mice regarding the inflammation and fungal burden. Lastly, the contribution of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in PTX3 to the risk of developing bronchiectasis and consequent chronic lung infections were evaluated in a cohort of bronchiectasis patients. Our findings support a role for PTX3 in the pathogenetic events associated with bronchiectasis establishment, despite no associations observed regarding chronic lungs infections. In summary, our data demonstrate a pivotal mechanism in the innate immune regulation during chronic fungal infection and highlight the HIF-1α and PTX3 roles in immune cells (e.g., neutrophils) as a potential strategy to prevent or treat CPA. Additionally, this work highlights the role of genetic variation in PTX3 in susceptibility to bronchiectasis and reinforces the importance of the genetic profile in the identification of high-risk patients aiming at a more effective and personalized management of chronic lung diseases.
Descrição: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde
<b>Tipo</b>: doctoralThesis
Autor: Oliveira, Cláudio Manuel Duarte
Resumo: O género Aspergillus pode causar um largo espectro de infeções com manifestações clínicas que variam desde a colonização até síndromes alérgicos, bem como formas invasivas de infeção. Apesar de representar uma infeção relevante a nível global, a aspergilose pulmonar crónica (APC) constitui uma infeção relativamente pouco estudada e sobre a qual não temos um conhecimento profundo dos mecanismos patogenéticos subjacentes. Neste sentido, estudos que conduzam à caraterização dos mecanismos imunológicos envolvidos na defesa antifúngica, particularmente no contexto da APC, são fundamentais para a identificação de novos alvos de diagnóstico e de terapia. Utilizando um modelo in vivo de infecção crónica de A. Fumigatus, nós demonstramos que a função dos neutrófilos é critica na eliminação fúngica e resolução infecciosa. Em particular, nós estabelecemos o HiF-1α como um factor necessário para o recrutamento de neutrófilos e sua sobrevivência durante infecções crónicas de A. fumigatus. A PTX3 exibiu um papel crítico na orquestração da resposta imune contra infecções crónicas não invasivas através da regulação de inflamação e função efetora dos neutrófilos. Regulando o recrutamento inflamatório de leucócitos via mecanismos dependentes de P-selectina e produção comprometida de espécies reativas de oxigénio, o PTX3 apresenta uma função imunoreguladora através dos neutrófilos contra infecões fúngicas crónicas.A potencial aplicação terapeutica de PTX3 recombinante na APC foi psoteriormente suportada pela reversão do fenótipo defeituoso observado no animais deficientes para Ptx3 no que toca à inflamção e carga fúngica. Por último, a contribuição de polimorfismo de nucleótidos simples (PNSs) em PTX3 para o risco de desenvolvimento de bronquiectasias e consequente infecções crónicas pulmonares foram avaliadas num grupo de doentes com bronquiectasias. As nossas evidências suportam o papel da PTX3 nos eventos patogénicos associados ao estabelicmento de bronquiectasisas, apesar de terem sido observadas associações relativamente às infecções crónicas pulmonares. Em síntese, os nossas dados demonstram um mecanimos importante na regulação imune inata durante infeções crónicas fúngicas e frisam os papéis do HIF-1α e PTX3 nas células imunes (exemplo, neutrófilos) enquanto potenciais estratégicas para prevenir e tratar APC. Adicionalmente, este trabalho realça o papel das variações genéticas no PTX3 na susceptibilidade para bronquiectasias e re-enforça a importância dos perfis genéticos na identificação de doentes de elevado risco apontando para uma gestão mais eficiente e personalizada de doenças pulmonares crónicas.; The genus Aspergillus can cause a wide spectrum of diseases with clinical manifestations that range from colonization to allergic syndromes, to more severe and invasive forms of infection. In particular, chronic pulmonary aspergillosis, a non-invasive form of aspergillosis, is considered an underrecognized disease entity due to the lack of an exact incidence worldwide. Therefore, an improved understanding of host defense mechanisms allowing the development of more effective treatment or control measures for CPA remains a pressing demand. By resorting to an in vivo model of chronic A. fumigatus infection, we demonstrated that neutrophil function is critical to fungal elimination and infection resolution. In particular, we establish HIF-1α as an essential player required for neutrophil recruitment and survival during chronic A. fumigatus infection. The PTX3 exhibited a critical role in orchestrating the immune response against chronic non invasive infection through regulation of inflammation and effector function of neutrophils. By regulating the inflammatory recruitment of leukocyte via P-selectin-dependent mechanism and impairing reactive oxygen species production, PTX3 drives an immunoregulatory function toward neutrophils against chronic fungal infection. The potential therapeutic application of recombinant PTX3 in CPA was further supported by the reversion of the defective phenotype observed in Ptx3-deficient mice regarding the inflammation and fungal burden. Lastly, the contribution of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in PTX3 to the risk of developing bronchiectasis and consequent chronic lung infections were evaluated in a cohort of bronchiectasis patients. Our findings support a role for PTX3 in the pathogenetic events associated with bronchiectasis establishment, despite no associations observed regarding chronic lungs infections. In summary, our data demonstrate a pivotal mechanism in the innate immune regulation during chronic fungal infection and highlight the HIF-1α and PTX3 roles in immune cells (e.g., neutrophils) as a potential strategy to prevent or treat CPA. Additionally, this work highlights the role of genetic variation in PTX3 in susceptibility to bronchiectasis and reinforces the importance of the genetic profile in the identification of high-risk patients aiming at a more effective and personalized management of chronic lung diseases.
Descrição: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde
<b>Tipo</b>: doctoralThesis
Info Adicional:
Título: Innate regulation of antifungal immunity in chronic pulmonary aspergillosis Autor: Oliveira, Cláudio Manuel Duarte Resumo: O género Aspergillus pode causar um largo espectro de infeções com manifestações clínicas que variam desde a colonização até síndromes alérgicos, bem como formas invasivas de infeção. Apesar de representar uma infeção relevante a nível global, a aspergilose pulmonar crónica (APC) constitui uma infeção relativamente pouco estudada e sobre a qual não temos um conhecimento profundo dos mecanismos patogenéticos subjacentes. Neste sentido, estudos que conduzam à caraterização dos mecanismos imunológicos envolvidos na defesa antifúngica, particularmente no contexto da APC, são fundamentais para a identificação de novos alvos de diagnóstico e de terapia. Utilizando um modelo in vivo de infecção crónica de A. Fumigatus, nós demonstramos que a função dos neutrófilos é critica na eliminação fúngica e resolução infecciosa. Em particular, nós estabelecemos o HiF-1α como um factor necessário para o recrutamento de neutrófilos e sua sobrevivência durante infecções crónicas de A. fumigatus. A PTX3 exibiu um papel crítico na orquestração da resposta imune contra infecções crónicas não invasivas através da regulação de inflamação e função efetora dos neutrófilos. Regulando o recrutamento inflamatório de leucócitos via mecanismos dependentes de P-selectina e produção comprometida de espécies reativas de oxigénio, o PTX3 apresenta uma função imunoreguladora através dos neutrófilos contra infecões fúngicas crónicas.A potencial aplicação terapeutica de PTX3 recombinante na APC foi psoteriormente suportada pela reversão do fenótipo defeituoso observado no animais deficientes para Ptx3 no que toca à inflamção e carga fúngica. Por último, a contribuição de polimorfismo de nucleótidos simples (PNSs) em PTX3 para o risco de desenvolvimento de bronquiectasias e consequente infecções crónicas pulmonares foram avaliadas num grupo de doentes com bronquiectasias. As nossas evidências suportam o papel da PTX3 nos eventos patogénicos associados ao estabelicmento de bronquiectasisas, apesar de terem sido observadas associações relativamente às infecções crónicas pulmonares. Em síntese, os nossas dados demonstram um mecanimos importante na regulação imune inata durante infeções crónicas fúngicas e frisam os papéis do HIF-1α e PTX3 nas células imunes (exemplo, neutrófilos) enquanto potenciais estratégicas para prevenir e tratar APC. Adicionalmente, este trabalho realça o papel das variações genéticas no PTX3 na susceptibilidade para bronquiectasias e re-enforça a importância dos perfis genéticos na identificação de doentes de elevado risco apontando para uma gestão mais eficiente e personalizada de doenças pulmonares crónicas.; The genus Aspergillus can cause a wide spectrum of diseases with clinical manifestations that range from colonization to allergic syndromes, to more severe and invasive forms of infection. In particular, chronic pulmonary aspergillosis, a non-invasive form of aspergillosis, is considered an underrecognized disease entity due to the lack of an exact incidence worldwide. Therefore, an improved understanding of host defense mechanisms allowing the development of more effective treatment or control measures for CPA remains a pressing demand. By resorting to an in vivo model of chronic A. fumigatus infection, we demonstrated that neutrophil function is critical to fungal elimination and infection resolution. In particular, we establish HIF-1α as an essential player required for neutrophil recruitment and survival during chronic A. fumigatus infection. The PTX3 exhibited a critical role in orchestrating the immune response against chronic non invasive infection through regulation of inflammation and effector function of neutrophils. By regulating the inflammatory recruitment of leukocyte via P-selectin-dependent mechanism and impairing reactive oxygen species production, PTX3 drives an immunoregulatory function toward neutrophils against chronic fungal infection. The potential therapeutic application of recombinant PTX3 in CPA was further supported by the reversion of the defective phenotype observed in Ptx3-deficient mice regarding the inflammation and fungal burden. Lastly, the contribution of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in PTX3 to the risk of developing bronchiectasis and consequent chronic lung infections were evaluated in a cohort of bronchiectasis patients. Our findings support a role for PTX3 in the pathogenetic events associated with bronchiectasis establishment, despite no associations observed regarding chronic lungs infections. In summary, our data demonstrate a pivotal mechanism in the innate immune regulation during chronic fungal infection and highlight the HIF-1α and PTX3 roles in immune cells (e.g., neutrophils) as a potential strategy to prevent or treat CPA. Additionally, this work highlights the role of genetic variation in PTX3 in susceptibility to bronchiectasis and reinforces the importance of the genetic profile in the identification of high-risk patients aiming at a more effective and personalized management of chronic lung diseases. Descrição: Tese de doutoramento em Ciências da Saúde Tipo: doctoralThesis
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